山荷叶素α-L-2, 4, 5-三脱氧糖苷衍生物的合成开题报告

1. 研究目的与意义

diphyllin是一种从justicia procumbens中分离出来的c环芳香化鬼臼毒素类物，fukamiya n等人 ^[1]研究发现其在体内对p-388淋巴细胞白血病有抑制活性，并对kb细胞有体外毒性。shen w等 ^[2]研究发现，diphyllin 能够以剂量依赖的方式抑制 v-atp酶的表达，降低sgc7901细胞的内部ph值(phi)并逆转跨膜ph梯度，且ph梯度变化与diphyllin浓度呈正相关。在进一步的研究中发现，diphyllin可导致磷酸化 lrp6的减少，但不会导致lrp6的减少。wnt/β-catenin 信号中的β-catenin及其靶基因 c-myc 和 cyclin-d1 也随着 v-atp酶的抑制而降低。因此，diphyllin 可作为一种新的 v-atpase 抑制剂来治疗胃癌并抑制 wnt/β-catenin 信号通路中 lrp6 的磷酸化。

近年来，多种山荷叶素天然糖苷衍生物不断从植物中被分离出来，2005 年 sophie susplugas等利用活性追踪法从越南植物 justicia patentiflor hemsl中分离出了的四种山荷叶素的糖苷化合物，这些化合物特殊的结构和生物活性引起了人们的关注和研究^[3]。研究发现多数糖苷具有新颖的结构和非常优异的抑制肿瘤细胞增殖活性，并且一些山荷叶素天然糖苷表现出比山荷叶素本身更具有高效的生物活性。糖基的引入极大地提高了山荷叶素的抑制肿瘤细胞增殖活性。min gui等人^[4]研究合成d11，一种具有乙酰化的d-喹诺酮糖糖基的新型山荷叶素，研究发现与山荷叶素和其他糖基化衍生物相比，其对大量肿瘤细胞系表现出更加有效的细胞毒活性，并且在体内具有明显的抗肿瘤功效。d11的抗癌活性主要是通过靶向topoii。结果表明其是一种有效的拓扑异构酶iiα(topoiiα)抑制剂，并且topo ii 抑制活性强于山荷叶素，表明糖基部分赋予了更有效的 topo ii 抑制活性。因此，我们也计划设计并合成具有用不同长度的碳链来连接山荷叶素和糖基，以获得三种不同的山荷叶素α-l-2, 4, 5-三脱氧糖苷衍生物。

图1 diphyllin, d11结构

2. 研究内容和问题

研究内容： 以6-溴藜芦醛为原料，经过Adol、Diels-Alder等五步反应得到了山荷叶素，其中Diels-Alder反应是构建萘基木脂素结构的关键步骤。以乙酰呋喃为原料经过还原、重排、酯化得到α-L-De Novo糖供体，再以不同长度碳链连接臂通过Pd催化的π-allylic 糖苷化反应以及威廉森醚化反应得到三种不同的山荷叶素α-L-2, 4, 5-三脱氧糖苷衍生物。

研究目标： 完成三种山荷叶素天然糖苷。

3. 设计方案和技术路线

研究方法：通过对于山荷叶素类天然木脂素糖苷的结构分析和文献调研，设计一条合理的合成路线，运用pd催化的π-allylic 糖苷化反应以及威廉森醚化反应等合成策略，高效地完成三个山荷叶素α-l-2, 4, 5-三脱氧糖苷衍生物。

技术路线：

4. 研究的条件和基础

本课题组前期已进行了大量的化学合成及药理筛选的研究工作。建立了山荷叶素类衍生物的合成方法，而且成功用于合成系列糖苷类似物，并进行了初步的药理筛选，显示此类化合物具有优异的活性和良好的应用前景；

本课题组所在南通大学药学院已建立较完整的药物化学和药理学实验设备，已具备开展本课题相关研究的能力和基本设备（基本药物合成设备、低温反应装置，高效液相色谱，自动旋光仪，多功能酶标仪等）。校内具备核磁共振仪、高分辨质谱仪、元素分析仪等设备均可以共享。